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El fármaco aprobado por la FDA Ivermectina inhibe la replicación de SARS-CoV-2 in vitro

Ivermectina Inhibe la Replicacion del SARS-Cov-2/covid19 in Vitro

Para probar la actividad antiviral de la ivermectina hacia el SARS-CoV-2, infectamos las células Vero / hSLAM con el aislado SARS-CoV-2 Australia / VIC01 / 2020 a un MOI de 0.1 durante 2 h, seguido de la adición de 5 μM de ivermectina. El sobrenadante y los sedimentos celulares se cosecharon en los días 0-3 y se analizaron por RT-PCR para la replicación del ARN del SARS-CoV-2 ( Fig. 1A / B). A las 24 h, hubo una reducción del 93% en el ARN viral presente en el sobrenadante (indicativo de viriones liberados) de muestras tratadas con ivermectina en comparación con el vehículo DMSO. Del mismo modo, se observó una reducción del 99,8% en el ARN viral asociado a células (indicativo de viriones no liberados y no empaquetados) con el tratamiento con ivermectina. A las 48 h, este efecto aumentó a una reducción de ∼5000 veces del ARN viral en las muestras tratadas con ivermectina en comparación con las muestras de control, lo que indica que el tratamiento con ivermectina resultó en la pérdida efectiva de esencialmente todo el material viral en 48 h. De acuerdo con esta idea, no se observó ninguna reducción adicional en el ARN viral a las 72 h. Como hemos observado anteriormente 3 , 4 , 5, no se observó toxicidad de ivermectina en ninguno de los puntos de tiempo analizados, ni en los pocillos de muestra ni en muestras de fármaco analizadas en paralelo.

Para más determinar la eficacia de la ivermectina, las células infectadas con SARS-CoV-2 se trataron con diluciones en serie de ivermectina 2 h después de la infección y los pellets sobrenadante y las células recogidas en tiempo real RT-PCR a las 48 h ( Fig. 1 C / D ) Como se indicó anteriormente, se observó una reducción> 5000 en el ARN viral tanto en el sobrenadante como en los sedimentos celulares de las muestras tratadas con ivermectina 5 μM a las 48 h, lo que equivale a una reducción del 99,98% en el ARN viral en estas muestras. Nuevamente, no se observó toxicidad con ivermectina en ninguna de las concentraciones probadas. Se determinó que la IC50 del tratamiento con ivermectina era ∼2μM en estas condiciones. Subrayando el hecho de que el ensayo de hecho detectó específicamente SARS-CoV-2, los experimentos de RT-PCR se repitieron usando cebadores específicos para el gen viral RdRp ( Fig. 1E / F) en lugar del gen E (arriba), con resultados casi idénticos observados tanto para el virus liberado (sobrenadante) como para el virus asociado a las células.

Tomados en conjunto, estos resultados demuestran que la ivermectina tiene acción antiviral contra el aislado clínico de SARS-CoV-2 in vitro , con una dosis única capaz de controlar la replicación viral en 24-48 h en nuestro sistema. Presumimos que esto es probable mediante la inhibición de la importación nuclear de proteínas virales mediada por IMPα / β1 ( Fig. 1 G), como se muestra para otros virus de ARN 4 , 5 , 10 ; confirmación de este mecanismo en el caso de SARS-CoV-2, e identificación del SARS-CoV-2 específico y / o los componentes del huésped afectados (ver 10) es un enfoque importante para el trabajo futuro en este laboratorio. En última instancia, el desarrollo de un antiviral eficaz para el SARS-CoV-2, si se administra a los pacientes en una etapa temprana de la infección, podría ayudar a limitar la carga viral, prevenir la progresión grave de la enfermedad y limitar la transmisión de persona a persona. Las pruebas comparativas de ivermectina contra otros antivirales potenciales para el SARS-CoV-2 con mecanismos alternativos de acción 22 , 23 , 24 , 25 , 26 serían importantes tan pronto como sea posible. Este breve informe plantea la posibilidad de que la ivermectina pueda ser un antiviral útil para limitar el SARS-CoV-2, de manera similar a las ya reportadas 22 , 23 , 24 , 25, 26 ; hasta que se pruebe que uno de estos es beneficioso en un entorno clínico, todos deben llevarse a cabo lo más rápido posible.

Ivermectin tiene un perfil de seguridad establecido para uso humano 1 , 12 , 27 , y está aprobado por la FDA para varias infecciones parasitarias 1 , 27 . Es importante destacar que las revisiones recientes y el metanálisis indican que la dosis alta de ivermectina tiene una seguridad comparable a la del tratamiento estándar de dosis baja, aunque no hay evidencia suficiente para sacar conclusiones sobre el perfil de seguridad en el embarazo 28 , 29.. El próximo paso crítico en una evaluación adicional para un posible beneficio en pacientes con COVID-19 será examinar un régimen de dosificación de adición múltiple que imite el uso actual aprobado de ivermectina en humanos. Como se señaló, la ivermectina fue el foco de un reciente ensayo clínico de fase III en pacientes con dengue en Tailandia, en el que se encontró que una sola dosis diaria era segura pero no producía ningún beneficio clínico. Sin embargo, los investigadores señalaron que podría desarrollarse un régimen de dosificación mejorado, basado en datos farmacocinéticos 15 .


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